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流化床制粒經(jīng)驗(yàn)分享

流化床制粒通過(guò)項(xiàng)目的開(kāi)展和相關(guān)資料的閱讀對(duì)流化床制粒進(jìn)行了一定的總結(jié),分享給大家,希望對(duì)大家有幫助。整個(gè)總結(jié)分為

1.設(shè)備篇

一個(gè)完整的流化床設(shè)備包括了空氣處理單元、物料槽、擴(kuò)展槽、過(guò)濾袋、噴液系統(tǒng)(粘合劑制備罐、蠕動(dòng)泵、噴槍)和控制系統(tǒng)等部門(mén)組成,對(duì)其中關(guān)鍵的幾部分進(jìn)行說(shuō)明：

空氣處理單元：流化床制粒所用的空氣必須經(jīng)過(guò)過(guò)濾和除濕(加濕),這里特別要強(qiáng)調(diào)的是除濕(加濕)裝置,空氣的濕度對(duì)流化床的制粒效果會(huì)有顯著的影響,在不同的季節(jié),空氣的濕度顯著不同,冬季1度露點(diǎn)相當(dāng)于每kg空氣中還有4克水,而夏季20度露點(diǎn)相當(dāng)于每公斤水中含有15克水,如果沒(méi)有加濕或除濕設(shè)備,那可能導(dǎo)致工藝的重現(xiàn)性差。露點(diǎn)溫度并不是越低越好,低了物料容易產(chǎn)生靜電影響最終收率,還會(huì)導(dǎo)致LOD偏低；太高會(huì)延長(zhǎng)干燥時(shí)間,一般建議控制進(jìn)風(fēng)露點(diǎn)在8-10度左右,10度露點(diǎn)溫度相當(dāng)于每kg空氣中含有8克水,對(duì)于細(xì)粉率高的物料,可見(jiàn)采用15度左右的露點(diǎn)溫度,可以有效降低靜電和保證流化狀態(tài)。

物料槽：物料占物料槽總體積的35-90%合理,粉末制粒后得到的顆粒與起始粉末的堆密度會(huì)略有升高,但是差異不大,所以只要保證開(kāi)始投料量處于物料超體積范圍即可。物料槽的底盤(pán)開(kāi)孔率非常重要,它決定了物料流化時(shí)的壓差,開(kāi)孔率一般為12%,底盤(pán)的孔徑一般為100μm.噴槍：液體在經(jīng)過(guò)霧化后溶液體積擴(kuò)散1000倍左右,噴嘴的口徑大小一般對(duì)制粒效果沒(méi)有太大的影響,溶液型粘合劑建議使用小口徑噴嘴,混懸液和淀粉漿建議使用大孔徑噴嘴。噴嘴的數(shù)量常見(jiàn)的有單噴嘴型,三噴嘴型和六噴嘴型三種,但是要注意多噴嘴型時(shí)每個(gè)噴嘴的噴液范圍不可重疊,否則會(huì)造成粘合劑局部過(guò)量。過(guò)濾袋：常采用聚酯材料,一般為20μm的透過(guò)率,zui小可達(dá)到3-5μm,目前也有金屬過(guò)濾器,在制粒時(shí)通過(guò)壓縮空氣反沖出去上面的物料粉末,每個(gè)過(guò)濾器都配有沖洗噴頭,可實(shí)現(xiàn)在線清洗。

2.物料篇

主要是想介紹一下流化床制粒所用的粘合劑

（1）淀粉漿：在流化床制粒時(shí),淀粉漿的濃度一般建議在8%一下,需要特別注意的是淀粉漿在不同溫度下的粘度差別非常大,所以用蠕動(dòng)泵噴液時(shí)的速率也會(huì)不同,這邊有個(gè)參數(shù)可供大家參考,建議將淀粉漿加熱至82-86度時(shí)停止加熱,整個(gè)制粒過(guò)程中始終保持溫度大于60度。如果覺(jué)得淀粉漿的粘度低,可以采用混合粘合劑,如6%淀粉漿+3%PVP.

（2）預(yù)膠化淀粉：可以部分溶于冷水,建議濃度5-8%,也可以直接以粉末形式加入處方中,以水作為潤(rùn)濕劑制粒,但是與液體形式相比要達(dá)到相同的粘合效果需2-4倍量

（3）PVPK30：溶于水or乙醇,濃度范圍5-30%,流化床中常用濃度為20%,也可直接加入粉末處方,用水或乙醇作為潤(rùn)濕劑進(jìn)行制粒,但是達(dá)到相同粘合效果所需用量需大大增加。使用PVP作為粘合劑需要特別注意兩點(diǎn),一是含PVP的片劑在儲(chǔ)存后通常會(huì)變硬,所以適合于泡騰片or咀嚼片,而是PVP具有較強(qiáng)的引濕性,如果要避免這一點(diǎn),可以使用PVP的衍生物,如BASF的VA64和ISP的S630,它們的粘性同PVPK30,但是吸濕性大大減小。

（4）PVPK90：常用濃度為3-5%,配制時(shí)溶解速度較慢,制備的顆粒粒徑大,硬度大,不是特別常用。

（5）HPMC：通常使用的是低粘度型號(hào),常見(jiàn)的有Dow的E3和E5,日本信越的pharmacoat603和606,常用水或者水/乙醇作為溶媒,常用濃度10-15%,如果以水為溶媒可以先將HPMC分散于80-90度熱水中,攪拌均勻后加冷水溶解。以水/乙醇混合溶媒可先分散于乙醇中,在加水稀釋溶解。3.工藝篇

流化床整個(gè)制粒過(guò)程主要分為四個(gè)步驟：物料預(yù)熱、噴液、干燥和冷卻,各過(guò)程描述如下：(1)物料預(yù)熱：其實(shí)在物料預(yù)熱之前還有空機(jī)預(yù)熱,

空機(jī)預(yù)熱的主要目的有兩個(gè)：

一是流化床開(kāi)機(jī)初始的進(jìn)風(fēng)風(fēng)量一般都不穩(wěn)定,通過(guò)空機(jī)預(yù)熱讓設(shè)備運(yùn)行一定時(shí)間后可以保證該參數(shù)趨于穩(wěn)定,避免參數(shù)不穩(wěn)定對(duì)后面物料預(yù)熱造成不利影響；二是通過(guò)機(jī)器預(yù)熱,可以大大減少物料預(yù)熱時(shí)間,提率。

物料預(yù)熱階段的參數(shù)設(shè)置建議：由于開(kāi)始物料細(xì)粉率高、靜電也比較大,建議在保證物料流化狀態(tài)下采用較低的進(jìn)風(fēng)風(fēng)量,流化床的抖袋頻率盡可能高一點(diǎn)；以物料溫度作為程序的跳轉(zhuǎn)點(diǎn),跳轉(zhuǎn)點(diǎn)的物料溫度因產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)批量的不同略有不同,一般是在45-50度。(2)噴液：建議每次進(jìn)行流化床之前,特別是使用一種粘合劑時(shí),行噴液測(cè)試,記錄噴液曲線,即蠕動(dòng)泵上的標(biāo)示數(shù)對(duì)應(yīng)的噴液速率；觀察在設(shè)定的霧化壓力下粘合劑的霧化狀態(tài),判斷標(biāo)準(zhǔn)：霧化噴液時(shí),手掌與噴液方向垂直快速穿過(guò)整個(gè)噴液面,以手掌上沒(méi)有明顯濕潤(rùn)感為宜。

噴液階段的參數(shù)設(shè)置建議：噴液開(kāi)始階段,物料的粒徑逐漸由小變大,為了保證流化狀態(tài),可以對(duì)進(jìn)風(fēng)風(fēng)量進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整（風(fēng)量由小到大）；過(guò)濾袋的抖袋頻率開(kāi)始噴液時(shí)可以設(shè)置相對(duì)較高,等物料逐漸成顆粒時(shí)可以降低抖袋頻率和時(shí)間。噴液階段一般是以時(shí)間為跳轉(zhuǎn)點(diǎn)。如果是處于工藝摸索階段,建議定時(shí)從流化床取樣口取樣,觀察顆粒狀態(tài),特別是要防止顆粒過(guò)濕,另外,為了保證顆粒質(zhì)量同時(shí)提高生產(chǎn)效率,建議將整個(gè)噴液過(guò)程分為若干個(gè)(一般為2-3個(gè))噴液速率進(jìn)行梯度制粒。定時(shí)記錄系統(tǒng)相關(guān)參數(shù)（包括了進(jìn)風(fēng)風(fēng)量、進(jìn)風(fēng)溫度、排風(fēng)溫度、物料溫度、噴液速率、霧化壓力、物料壓差、過(guò)濾袋壓差、過(guò)濾袋抖袋頻率和時(shí)間等）,一個(gè)好的流化床工藝在每個(gè)噴液速率梯度下均會(huì)有平臺(tái)期,即上述所有的參數(shù)均保持穩(wěn)定。如果系統(tǒng)的參數(shù)在整個(gè)噴液狀態(tài)不停變動(dòng)即使最終制備的顆粒較好,不一定說(shuō)明你工藝較優(yōu),尤其是重現(xiàn)性很可能不佳。

(3)干燥：噴液結(jié)束后,對(duì)物料進(jìn)行干燥,干燥溫度一般不可過(guò)高,否則容易造成過(guò)干燥,在工藝摸索階段一般需要在達(dá)到一定物料溫度時(shí)取樣,測(cè)定顆粒的LOD,當(dāng)LOD在設(shè)定范圍內(nèi)時(shí)干燥結(jié)束,如果不清楚應(yīng)該達(dá)到的LOD值,普通片一般建議1%-1.5%,也看到過(guò)一些產(chǎn)品的LOD定于答：可以采用的方法包括：降低進(jìn)風(fēng)風(fēng)量、增加噴液速率、降低霧化壓力,后二者效果更為明顯,但前提是必須保證粘合劑(潤(rùn)濕劑)具有較好的霧化狀態(tài)。